近日，生命科学与医学工程学院方葛敏课题组在基因编码环肽分子库领域取得进展，相关成果以“Phage Display of Graspeptides via SrtA-Mediated Peptide Ligation and Cyclization”为题发表于自然指数期刊《Organic Letters》上（10.1021/acs.orglett.5c03982）。2023级硕士研究生薛俊豪为论文第一作者，卫慧敏为共同第一作者，在站博后万晓翠、出站博后张燕妮（现职淮南师范学院生物工程学院）和方葛敏教授为论文共同通讯作者，安徽大学为第一通讯单位。
环肽氧酯具有多种生物活性，包括抗菌、抗肿瘤和免疫抑制等生物功能。氧酯缺少酰胺键的氢键供体，可以提供独特的化学结构和药物化学性能。在微生物中，人们发现了许多具有生物活性的环肽氧酯，其中一些如罗米地辛和达托霉素，已被FDA批准为临床使用药物。从微生物中发现环肽氧酯是一项耗时的工程，大规模环肽氧酯文库的建立将有助于探索这一独特的化学空间，促进具有理想生物活性新型环肽氧酯的发现。
方葛敏团队开发了一个独特的多肽连接酶系统来构建环肽氧酯文库。该系统利用了多肽连接酶对底物的非天然氨基酸混杂性，将含低反应性亲电基团的氧酯结构引入酶连肽底物，通过酶连接和分子内环化产生单环或双环肽氧酯。在这项研究中，团队探索了多肽连接酶系统与各种亲电酯底物的相容性，生成了六种不同拓扑结构的环肽氧酯，包括单环和双环氧酯肽。环肽氧酯具有独特的侧链-侧链酯键，特别是羟脯氨酸侧链酯键代表了一种新型的环肽氧酯框架，无疑将丰富环肽氧酯的化学空间。结合噬菌体展示，团队成功构建了亿级超大规模环氧酯肽筛选平台，并快速发现了一个靶向TEAD4的双环氧酯肽，KD值为2.2 μM（Ki为10.0 μM）。该平台技术将为快速构建具有独特拓扑结构的环状氧酯肽提供了技术平台，将大大促进环肽氧酯药物的开发。该技术已经进行专利保护。
方葛敏教授团队近年来聚焦基因编码环肽分子库技术，相关研究成果连续发表于《Chemical Science》《Organic Letters》《ChemBioChem》等期刊上。该研究获得了国家自然科学基金和安徽大学科研启动经费的资助，以及我院大型仪器共享平台的支持。
新型环肽氧酯发现的多肽连接酶系统